7月21日，受学院邀请，中国工程院院士，生物化工专家,浙江工业大学生物工程学院院长郑裕国做客第48期黄岛讲坛，为师生做题为“生物精细化工发展与实践”的学术报告。院长杨朝合主持报告会。
郑裕国院士作题为《生物精细化工发展与实践》的报告 摄影人：焦国红
杨朝合院长主持报告会 摄影人：焦国红
郑裕国院士从国内外精细化工行业发展趋势、精细化工面临的挑战与生物制造的优势及产业化开发、生物精细化工技术展望等多个方面详细讲解了我国精细化工发展情况，并结合具体的药物说明了腈化合物、环氧化合物以及双手性二醇的酶法合成方法，阐述了生物化工方法在精细化工领域的重要意义。
郑裕国表示：“精细化工是石油和化学工业的深加工产业，是当今化学工业中最具活力的新兴领域之一，它包括的部分包含了医药、农药、石油化学品、各种添加剂、化工新材料等问题，跟目前的化学工业、医药工业、健康产业密切相关。精细化工是构成国民经济的重要部分，精细化学品的制造水平是衡量一个国家化学工业集约化程度的重要标志。”他强调到，精细化工率的提升是实现2030年进入精细化工强国的一个关键指标。21世纪初期，欧美等发达国家的精细化工率已达到70%左右，瑞士更是高达95%，而我国精细化工率在48%左右，与发达国家存在较大的差距；同时，我国的精细化学品工业已具有相当的规模,成为化学工业的重要组成,部分产品的产量和技术水平达到世界第一，但精细化程度不高,原料型产品多、精加工产品少,中低档产品多、高档高附加值产品少,在国际市场上缺乏核心竞争力等仍是严重问题。技术创新能力不足是导致上述问题的主要原因，这就需要加强技术创新，调整和优化其产品结构。
郑裕国分析道，精细化工是化学工业中生产具有特定应用性能、合成工艺步骤较多、反应复杂、品种多、产品附加值高的精细化学品的领域。其面临的挑战之一就是精细化学品往往面临反应步骤冗长、收率低、连续进行保护/去保护和拆分反应、多次富集，高光学纯度要求等难题。而通过生物法进行过程替代，可以把分解、异构化、重排等副反应降至最低。他提出传统合成过程难以满足精细化学品分子结构日趋复杂的需求，亟需进行过程替代的见解，并以普瑞巴林、卡托普利、立普妥、达菲等重要药物为例，提出利用生物组织或生物体作为催化剂的构思。他谈到，科研人员利用生物手段制备出更多结构复杂、分子量大、手性中心多、活性官能团丰富的精细化学品，如生物法制备的稀有糖等结构复杂化的精细化学品，纯度可达国家标准食品级要求，而且在压强、温度等过程控制方面均具有低能耗优势。生物精细化工是化学化工与生命科学交叉的新兴科学，是当今化学化工的前沿学科。生物精细化工技术的发展重点在于生物催化工业化，使其成为切实的生产力。从传统的精细化工行业跨越到生物精细化工，达到原料、产品变更目的，需要通过生物与化学的优势互补来实现，从而对精细化工产业实现根本性的变革。在这个过程中，精细化工原料由化学法替代生物法，而产品变得更绿色、更健康，从而实现绿色资源、绿色产品，真正实现一个绿色的精细化工产业。他总结道“生物精细化工以生物技术为核心，融合化学工程、有机合成的原理和方法，实现医药、农药等精细化学品的高效绿色生产。”因此,通过生物催化等新一代物质加工手段对生产过程进行绿色化改造,对产品结构进行精细化调整,是精细化学品行业实现转型升级面临的重大机遇。
郑裕国指出，传统化学合成过程对原料消耗量非常高，三废排放量大，环境污染严重。如何充分利用原材料，从而得到好的环境效益，是精细化工专家和工程科技创新专家必须面临的问题。而生物制造是依托微生物细胞和酶的生物催化技术，是实现燃料、材料、医用化学品的生物转化途径。在精细化学领域中，生物催化成为精细化学品合成的重要方法。与传统化工合成技术相比，生物催化具有选择性强、催化效率高、反应条件温和、环境友好、催化剂制造成本低、反应范围广，可作用于非天然、人工合成的化合物等优点，已成为有机合成最重要和不可或缺的工具之一。同时，生物催化能更好的解决资源、能源与环境方面的压力，维持和谐的生态环境，促进工业可持续发展，并已广泛应用于传统化学方法不能或者不易合成的手性化合物的生产过程，已成为化学合成方法的重要补充。
郑裕国谈到，生物催化的核心是以酶为催化剂，温和的反应条件使得传统催化易发生的分解、异构、消旋和重排等副反应大为减少，进而满足低污染、低能耗、高原子经济性的过程需求，且几乎能催化各种类型的化学反应，所以生物化工将会给化学工业带来一次技术革命。“生物催化技术在物质加工过程中已明显呈现出3个不同的层次,即在高端领域发挥立体、区域和化学等选择性优势,拓展其在医药中间体等高附加值精细化学品制造中的应用;在中端领域,生产生物材料,实现CO₂减排,减缓温室效应；在低端领域,利用低劣生物质资源生产生物能源,减少污染,变废为宝,实现节能减排。总体来说，生物催化是一个生物制造，是一个环境友好、绿色制造技术；它满足了绿色化学的12个准则，是绿色化学”郑裕国说。有机构预测，至2020年生物法制备的精细化学品比重将增加至60%，市场潜力达到5000亿美元以上。由此可见,精细化学品生物制造技术已成为世界各国优先发展的科技和产业重点。郑裕国表示，通过生物催化方法制造手性医药化学品受到世界各的普遍关注,并已成为发达国家重要的科技和产业发展战略。
郑裕国提出，生物催化反应具有的多样性、立体和区域选择性强的特点，可以设计和开辟新工艺、利用廉价易得原材料和紧凑的反应步骤满足途径需求，可以对含2个及以上手性中心的手性化合物进行选择性催化进而满足质量需求。郑裕国以抗癫痫的药物普瑞巴林成功案例为例，列举了生物制造的诸多优势，如生物制造反应条件温和，可以满足药物过程中适应性强，环境友好的需求；由于生物多样性，生物制造可以重构、定向、改造过程，实现药物制造的不定需求；生物组织具有严格的区域选择性，立体和化学选择性，生物制造可以满足分子结构更为复杂，满足药品的质量需求。“因此生物制造对药品的质量，成本，环境的效益起到非常重要的作用。”郑裕国说。
郑裕国指出,以生物催化为技术手段的手性医药化学品绿色制造已成为世界各跨国公司发展的战略制高点。生物催化与化学催化的整合技术,为精细(手性)化学品的合成提供了环境友好、成本低廉的强有力工具,代表了绿色化学的发展趋势, 被称为“第二代”加工手段。生物催化和化学催化的交叉需要生物学家和化学家的紧密合作,着重解决生物催化和化学催化反应的相容性,生物催化反应类型的拓展及其分子催化机理的认识,及生物催化剂的快速商品化、工具化技术等问题。他指出生物制造技术的关键是合成生物学(细胞工厂设计和重构)和高效生物催化运用到产业化当中。并列举了他汀药物从发现、发展、到成为最大的药物的发展过程，而中国率先实现了阿托他汀的合成，使中国掌握了他汀药物的话语权，更体现了生物制造的重要性。郑裕国强调，生物制造是生物医药发展的一种方向，怎样构建高效生物催化剂或构建高效细胞工厂，从而满足生物制造，对工程类专家是非常重要的责任。在生物化工的发展中，生物催化剂快速商品化跟工具化的技术是一个非常有前景的技术，怎么样来实现生物催化剂快速改造、规模化智造，是医药化学品、功能营养化学品、农药化学品未来重点考虑的问题，这决定了行业下步发展的前景所在。他还以问答的形式，就“生物催化剂与化学催化剂的反应体系、负载形式、反应条件差异较大，如何提高二者的无缝对接，实现一锅法合成？”“如何通过蛋白质工程改造和挖掘，发现更多新生反应？”等相关问题，解答了生物精细化工新的发展思路。
此外，郑裕国还对腈化合物生物催化与转化，双手性醇化合物、环氧化合物生物制造，新性碳青霉烯类抗生素最大品种——亚胺培南西司他丁钠核心技术“手性源的合成”等精细化学品生物制造关键技术进行了详细介绍。
他表示，在生物催化方面，腈水解酶能够选择性水解多氰基化合物并产生相对应的羧酸。腈水解酶法合成羧酸衍生物复合源自经济和绿色化学发展的方向。腈水合酶可以催化腈化合物生产酰胺，可大规模应用于生产丙烯酰胺、烟酰胺。而酰胺酶能够催化酰胺水解产生相应的羧酸和胺，同时在羟胺的存在下能催化酰基转移反应。酰胺酶的底物范围很广，能够水解各种天然及人工合成的脂肪族和芳香族酰胺。
他谈到，新性碳青霉烯类抗生素最大品种——亚胺培南西司他丁钠，作为第三代抗生素的第一品种，亚胺培南西司他丁钠是抗重症感染首选药物。其制造的核心技术关键在手性源的合成，要求光学纯度较高，具有特殊的键角和刚性平面结构，手性合成难度大。因此，其衍生物的合成一直是手性技术的难题。郑裕国讲到，采用（S）-2,2-二甲基环丙甲酰胺腈水合酶、酰胺酶两部酶法新工艺，可使8步工序缩减为2步，彻底革除有毒有害溶剂，并使产品光学纯度达到99%以上，实现高效、高立体手性合成。他强调，双酶耦联生物催化过程仍需要强化，通过单、双酶体系反应动力学，打孔树脂原为吸附，副产物消旋回用，生物催化时空产率可达21g.L-1.h-1，产物总收率达到72%以上。他以腈水解酶催化合成R-扁桃酸、加巴喷丁、普瑞巴林为例，强调了生物催化的优越性。在环氧化合物方面，手性环氧氯丙烷作为一种重要的C3合成子，广泛应用于材料、医药、化工和农药等领域。在传统化工合成领域，利用化学拆分发制造环氧化合物具有不经济、副产物多等缺点，而在生物催化方面，利用卤醇脱卤催化合成ECH可以提高产品经济性，其中以1，3-二氯丙醇为底物合成ECH原子成为开发手性还氧氯丙烷绿色合成技术的主要研究方向。卤醇脱卤酶在催化合成环氧氯丙烷时，以1，3-二氯丙醇为原料，利用酶不对称合成法可使理论产率达到100%。郑裕国向听众介绍了双手性醇化合物的生物制造。双手性二醇时高端医药、农药和材料的重要手性砌块和前体，其含有两个手性羟基，存在4个异构体。在生物催化方面，采用紧急钠碱衍生物催化的烯烃不对称双羟基化，反应产物立体构型可预测，生产效率远高于化工合成，现已成为有机合成最重要的反应之一。
郑裕国，中国工程院院士，生物化工专家，浙江象山人，现任浙江工业大学生物工程学院院长，兼任生物转化与生物净化教育部工程研究中心主任、浙江省生物有机合成技术研究重点实验室主任、手性生物制造浙江省工程实验室主任、国家化学原料药合成工程技术研究中心副主任等职。长期从事医药和农药化学品生物制造工程技术创新，建立了以生物技术为核心，融合有机合成、化学工程原理和方法的生物有机合成技术新体系。发明了最大假糖类农药井冈霉素高端品种及其衍生物生物合成新技术，实现了井冈霉素的绿色化和高值化；开发成功最大糖苷酶抑制剂类降糖药阿卡波糖生物合成新菌种和新技术，通过工程技术全程创新，打破了长期依赖进口的局面；发明系列生物催化剂筛选、改造和工业应用新技术，实现医药、农药化学品生产过程重构、强化和替代。授权发明专利90多件，发表SCI收录论文200余篇，主编出版教材、专著3部。以第一完成人获国家技术发明二等奖2项、国家科技进步二等奖1项、省部级科学技术一等奖6项和二等奖1项。2017年当选中国工程院院士。
